Badan keton diproduksi oleh tubuh untuk menyediakan bahan bakar selama puasa, dan dianggap memiliki peran dalam mengatur proses seluler dan mekanisme penuaan di luar produksi energi. Penelitian yang dilakukan para ilmuwan Buck Institute, termasuk eksperimen pada nematoda Caenorhabditis elegansdan pada model tikus, memberikan apa yang mereka sarankan sebagai mekanisme molekuler langsung untuk regulasi protein yang salah lipatan oleh badan keton dan metabolit terkait. Hasilnya, kata mereka, menunjukkan bahwa badan keton, termasuk β-hydroxybutyrate (βHB), mungkin dianggap sebagai metabolit pemberi sinyal kuat yang mempengaruhi fungsi otak pada penuaan dan penyakit Alzheimer (AD). Temuan ini juga menunjukkan potensi target mekanistik terkait metabolisme untuk pengembangan terapi pada penuaan dan DA.
Melaporkan pekerjaan mereka di Biologi Kimia Sel (“β-hidroksibutirat adalah pengatur metabolisme proteostasis pada otak orang tua dan penyakit Alzheimer”), penulis senior John Newman, MD, PhD, asisten profesor Buck Institute, dan rekannya menyatakan, “Di sini, kami menyediakan mekanisme molekuler langsung untuk regulasi protein yang salah lipatan oleh badan keton dan metabolit terkait… Bersama-sama, data ini memberikan landasan bukti komponen mekanistik baru dari biologi tubuh keton.”
Badan keton adalah kelas metabolit molekul kecil yang diturunkan dari lipid yang mencakup aseton, asetoasetat, dan (R)-β-hidroksibutirat (R-βHB), catat para penulis. “Fungsi utama produksi asetoasetat dan R-βHB adalah menyediakan energi seluler ke jaringan ekstrahepatik selama periode berkurangnya ketersediaan glukosa, seperti puasa, kelaparan, olahraga intensitas tinggi, dan diet ketogenik.”
Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa meningkatkan badan keton melalui pola makan, olahraga, dan suplementasi dapat bermanfaat bagi kesehatan otak dan kognisi, baik pada hewan pengerat maupun manusia. “Ada dukungan literatur praklinis yang jelas, dan data klinis awal, untuk terapi ketogenik pada penuaan dan DA. …diet ketogenik dan keton eksogen telah terbukti meningkatkan perilaku kognitif dan motorik pada beberapa model tikus AD,” para penulis menyatakan. “Penelitian awal pada manusia tentang senyawa ketogenik telah meningkatkan skor kognitif pada pasien dengan DA ringan hingga sedang.”
Penelitian terbaru para peneliti menunjukkan bahwa badan keton dan metabolit serupa memiliki efek besar pada kontrol kualitas proteom dan protein di otak. Bekerja dalam sel, pada model tikus AD dan penuaan, dan pada model organisme C.elegans, temuan ini menunjukkan bahwa badan keton β-hidroksibutirat (βHB) berinteraksi langsung dengan protein yang salah lipatannya, mengubah kelarutan dan strukturnya sehingga dapat dibersihkan dari otak melalui proses autophagy.
Selain menguji perubahan kelarutan dan struktur protein dalam tabung reaksi, para peneliti juga mempelajari efek badan keton pada organisme model. Untuk menilai apakah perubahan kelarutan yang disebabkan oleh badan keton membantu meningkatkan model agregasi patologis, para peneliti memberikan badan keton ke cacing nematoda yang dimodifikasi secara genetik untuk mengekspresikan setara dengan amiloid beta pada manusia, yang menyebabkan plak amiloid. “Amyloid beta mempengaruhi otot dan melumpuhkan cacing,” kata Sidharth Madhavan, kandidat PhD dan penulis utama studi tersebut. “Setelah mereka diobati dengan badan keton, kemampuan hewan tersebut pulih untuk berenang. Sungguh menarik melihat dampak dramatis pada seluruh hewan.”
Ketika tim memberi makan ester keton pada tikus, mereka menemukan bahwa pengobatan keton ester menghasilkan pembersihan daripada agregasi patologis dari protein yang tidak larut. Para peneliti juga menghasilkan peta kelarutan luas proteom yang terperinci dari percobaan mereka di tabung reaksi dan dari percobaan pada tikus.
Newman mencatat teori yang ada bahwa perbaikan berbasis tubuh keton disebabkan oleh peningkatan energi ke otak atau pengurangan peradangan otak, dengan laporan perbaikan plak amiloid pada model tikus sebagai produk sampingan tidak langsung. “Sekarang kita tahu bahwa itu bukanlah keseluruhan cerita,” katanya. “Badan keton berinteraksi langsung dengan protein yang rusak dan salah lipatan, menjadikannya tidak larut sehingga dapat ditarik dari sel dan didaur ulang.”
Newman mengatakan penelitian ini menyoroti bentuk baru regulasi metabolisme pengendalian kualitas protein. “Ini bukan hanya tentang badan keton,” katanya. “Kami menguji metabolit serupa di tabung reaksi dan banyak di antaranya memiliki efek serupa. Dalam beberapa kasus, kinerjanya lebih baik daripada β-hidroksibutirat. Sungguh indah membayangkan perubahan metabolisme menghasilkan simfoni molekul yang bekerja sama untuk meningkatkan fungsi otak.”
Meskipun mengakui bahwa mekanisme lain seperti pasokan energi juga penting bagi kesehatan otak, Newman menyebut penemuan ini sebagai biologi baru. “Ini adalah hubungan baru antara metabolisme secara umum, badan keton, dan penuaan,” katanya. “Menghubungkan secara langsung perubahan keadaan metabolisme sel dengan perubahan proteom sungguh menarik.”
Mengingat bahwa mekanisme proteostatik seperti autophagy diketahui diaktifkan oleh kekurangan nutrisi, para penulis mencatat, tidak mengherankan bahwa tekanan evolusi akan mendorong pembersihan protein patogen selama ketosis untuk meningkatkan kesehatan sel pada organisme yang membutuhkan substrat tambahan untuk produksi ATP. “Dalam situasi ini, badan keton adalah pembersih protein yang rusak, membuang limbah molekuler sehingga organisme dapat beroperasi pada kebugaran molekuler puncaknya,” kata mereka.
Memperhatikan bahwa badan keton mudah dimanipulasi secara eksperimental dan terapeutik, Newman menambahkan, “Ini mungkin merupakan cara yang ampuh untuk membantu pembersihan protein rusak secara global. Kami baru menggali permukaan mengenai bagaimana hal ini dapat diterapkan pada penuaan otak dan penyakit neurodegeneratif.”
Dalam makalah mereka, tim lebih lanjut menyimpulkan, “Kami menunjukkan bahwa ketidaklarutan yang diinduksi βHB menyebabkan pembersihan protein yang sangat tidak larut secara in vivo, kemungkinan melalui komunikasi βHB dengan jalur degradasi protein seluler. Pekerjaan ini mengidentifikasi βHB sebagai pengatur global kelarutan protein sitosol, dan mengidentifikasi target mekanistik terkait metabolisme baru untuk pengembangan terapi pada penuaan dan AD.”
Madhavan sekarang menyelidiki apakah badan keton dan metabolit terkait memiliki efek serupa di luar otak, seperti di usus, dan menyarankan bahwa langkah penting berikutnya adalah menguji mekanisme kontrol kualitas protein baru ini pada manusia untuk membantu memandu cara terbaik menerapkannya. secara terapeutik.
